胰岛素和普兰林肽的组合给药对糖尿病患者的血糖管理显示出巨大的优势和应用前景，但常见的皮下注射给药途径几乎不能满足这些激素的长期供应，往往需要多次注射，患者依从性差，往往会出现伤口感染、组织增生等问题，且非专业性操作会导致低血糖的风险。直肠给药是一种的常见的药物递送方案，操作简便、无创，并且可以减少药物的肝脏首过效应，提高生物利用率。然而，传统的直肠给药制剂往往导致肛门药液渗漏、吸附表面积有限、粘液通透性差、舒适度低等缺点，严重阻碍了其实际应用的普及。

在过去的70年里，气体动力学的发展推动了一系列的科技变革。利用燃烧、压差、相变、化学反应或生物发酵产生的气体、气泡或泡沫的力量，可以准确地将“货物”运输到所需位置，大到卫星发射，导弹远程打击，小到微型/纳米电机在生物医学工程领域的应用，充分展示了气体动力学的优势。对此，将气体动力学技术与药物递送系统开发相结合，可以为胰岛素和普兰林肽的直肠递送提供机会。

近日，南京大学宋玉君教授团队与南京理工大学罗军教授团队进行合作研究，开发了温度响应的双激素直肠用动态泡沫剂（HormFoam），同时设计了配套的药物器械装置，用于胰岛素和普兰林肽的直肠无创给药，并利用微流控芯片实现药物的连续化制备，提高临床转化潜力。

研究团队设计了具有鱼骨结构的微流控芯片，用于Pluronic F127功能化胰岛素/普兰林肽脂质体和全氟化碳纳米液滴的连续化制备。其中，脂质体腔室给胰岛素和普兰林肽提供了独立的局部微环境，解决了复配不相容的局限，并且实现药物的缓慢释放延长有效时间。值得注意的是，全氟化碳纳米液滴在生理温度下由液态变为气态，这一汽化过程为泡沫的形成提供推进力，可以将药物带入直肠深处。同时，泡沫液膜的柔韧性与灵活的变形性促使它们能够准确匹配直肠腔道的边缘或褶皱，扩大药物的分布面积。此外，由于泡沫密度较低，可以减缓异物感，提高患者的依从性。

图1 HormFoam起泡过程示意图

由于独特的尺寸效应和Pluronic F127功能化修饰，HormFoam可以有效克服肠道的粘液和黏膜屏障，实现胰岛素和普兰林肽的有效输送。药物代谢动力学研究发现，与皮下注射相比，直肠给药HormFoam可以长时间维持血浆中胰岛素和普兰林肽的有效浓度，很好地模拟了胰腺的内分泌功能，促进糖尿病小鼠长期血糖稳态的保持，同时能够对体重进行控制，改善糖尿病相关的代谢紊乱问题，降低并发症的发生。

图2 HormFoam连续化制备、体内递送及药物作用过程示意图

这项研究展示了一种双激素无创给药方案，结合微流控技术，其中微流控技术的结合，极大地提高了这项技术的临床转化潜力，对于推进糖尿病患者血糖管理具有重要意义。此外，原位自发泡直肠给药系统促进了蛋白类药物体内无创递送技术的发展，具有广阔的生物医学应用前景。

相关研究以“A temperature-responsive dual-hormone foam nanoengine improves rectal absorptivity of insulin-pramlintide for diabetes treatment”为题于Science子刊Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.adn8695.南京大学现代工程与应用科学学院2024届博士毕业生冯淑君和南京理工大学张宇博士为本文的第一作者。南京理工大学罗军教授、南京大学宋玉君教授、南京大学/皖南医学院高彦峰博士和南京理工大学张宇博士为本文的通讯作者。本研究受到国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的资助。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8695